乾隆二十年（1755年），大清帝国的宿敌准噶尔汗国发生大规模天花疫情，导致准噶尔军队非战斗减员严重（接近4成的人口死于天花，准噶尔军队亦难幸免），与此同时准噶尔汗国的大汗达瓦齐与准噶尔汗国的实力派兼当世准噶尔第一名将阿睦尔撒纳爆发内战，最终达瓦齐凭借体量优势勉强占得上风，也是精疲力尽。而战败的阿睦尔撒纳则投降了大清帝国，乾隆热情地接待了阿睦尔撒纳，并破格册封其亲王衔，要知道朝鲜和越南也不过是郡王衔。
面对准噶尔汗国的乱局，乾隆决定对准噶尔汗国发起致命一击。当年，在“带路党”阿睦尔撒纳的协助下，乾隆征发4万清军，从南北两个方向对准噶尔汗国展开钳形攻势，在清军凌厉的攻势下，达瓦齐只坚持了4个月，清军顺利攻占准噶尔汗国的都城伊犁，并活捉达瓦齐，乾隆在北京的午门举行了盛大的献俘礼，乾隆最终实现了自己爷爷（康熙）和父亲（雍正）的夙愿，与清军缠斗了70年的准噶尔汗国灭亡，清军控制天山以北地区。
清军在军事上的巨大胜利，使得乾隆对新疆的局势过于乐观。当时天山以南的广袤土地是和卓家族统治，他是准噶尔汗国的臣属，乾隆认为大清灭了准噶尔汗国，那么准噶尔汗国的一切自然由大清帝国接管，大清帝国对天山以南有主权，而且乾隆认为天山以南的和卓家族连准噶尔人都打不赢，又岂会是大清帝国的对手。于是他做出来一个大清帝国百年国运的决定，也打开了新疆百年乱局的“潘多拉之盒”。
时间还得上溯到康熙年间，当时准噶尔汗国大汗策妄阿拉布坦，鉴于和卓家族经常性反叛准噶尔汗国，持续的平叛战争耗尽了策妄阿拉布坦的好脾气，于是策妄阿拉布坦干脆一不住二不休，直接率军攻破喀什噶尔等地，并将和卓家族全部“打包”送到伊犁就近看管，彻底解决了和卓家族的叛乱问题，此后天山以南也确实消停了好多年。在漫长的囚禁中，和卓家族的“话事人”玛罕穆特去世，只留下两个儿子波罗尼都（大和卓）、霍集占（小和卓）。如果没有意外的话，时间一长，和卓家族也就有彻底淡出历史的舞台了。
就在众人都快把和卓家族忘到犄角旮旯的时候，乾隆二十年，清军攻入伊犁，在城中发现了正在坐牢的大小和卓兄弟。清军将领将这一情况汇报给了乾隆，请示如何处理这对“活宝”，是继续关还是干脆杀，还不得一把手拿主意啊。因为清军4个月就灭了准噶尔汗国，乾隆确实有点飘，于是他决定放了大小和卓兄弟，让他们回天山以南去招抚南疆各城。按说乾隆把这两人从牢房里解救出来，他们怎么滴也得对乾隆感激涕零吧，况且清军恐怖的战斗力他们也是见识过的，以前做准噶尔汗国的“小弟”，现在做大清帝国的“小弟”，大小和卓也不吃亏，但凡是个正常人，也得跟着大清帝国混。
不知道大小和卓是被关傻了还是价值观有问题，他们回到南疆后趁阿睦尔撒纳叛乱的时机也拉起来反旗，造了大清帝国的反，并控制了喀什噶尔（喀什、叶尔羌（今莎车）等地，还袭杀了清军悍将阿敏道，听到奏报后的乾隆，肠子都悔青了，发誓一定要宰了大小和卓哥俩。
之后，清军平定阿睦尔撒纳之乱，重归北疆，并越过天山攻打大小和卓，先后在库车、叶尔羌、和阗等地与大小和卓叛军激战。至乾隆二十四年（1759年），才彻底平定叛乱，实现了对天山南北的全部控制。
但是，此次平叛战争，清军又疏忽了一点，当时乾隆下诏要对大小和卓斩尽杀绝，根除后患，清军也确实按乾隆的指示办的，将大小和卓家族杀的杀、抓的抓，但波罗尼都（大和卓）有个小妾，当时流亡在珲都斯（今阿富汗昆都士），清军一时没注意到，而这位小妾恰好又怀了孕，在大小和卓全家处死后，这位小妾生下了一名男婴，名字叫萨木萨克。萨木萨克在珲都斯一直过着穷困潦倒的生活，他对大清帝国是无比的仇视（这也很正常，要不是大清，他也不至于沦落到要饭的地步）。
萨木萨克后来生了玉素普、张格尔、巴布顶。1820年，张格尔在英国和浩罕国的支持下，入侵南疆，一度占领南疆7年之久，大清帝国花费巨量人力物力才平定叛乱（张格尔之乱）；1830年，玉素普又在南疆作乱，使得大清帝国不得不与浩罕国签订第一个不平等条约（玉素普之乱）；1847年，玉素普的7个子侄，再次在南疆作乱（七和卓之乱）；1857年，巴布顶的儿子倭里罕又在南疆作乱（倭里罕之乱）。连续的叛乱，极大的消耗了大清在新疆的军力，而为了平叛，也使得大清的财政危机越来越困难。包括后来的阿古柏之乱，阿古柏一开始也是打着和卓家族的幌子，使得新疆唯一一次整体性沦陷，可以说当年乾隆的一个疏忽真真是导致新疆后来的百年乱局，当然谁也没有上帝视角，只能道一声叹息。
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